Конспект
Может ли наука подарить нам вечную молодость? Этот вопрос задали аудитории перед лекцией эволюционного биолога Александра Маркова — и большинство ответило оптимистично: «Да» или «Возможно». К концу вечера настроения изменились радикально. Число пессимистов выросло в несколько раз. Что же такого рассказал учёный, чтобы развеять надежды на таблетку от старости?
Вечный эмбрион из израильского ручья
В Хайфе, в овраге под улицей Фрейда, есть каменный бассейн с родниковой водой. На картах он значится как «фиговый источник», но биолог назвал бы его источником вечной молодости — там живут планарии. Эти маленькие плоские черви умеют то, о чём мечтает каждый геронтолог: они фактически побеждают старение. Разрежьте планарию пополам — из каждой половинки вырастет целое здоровое животное. Разрежьте на шесть кусочков — выживут пять. Марков проверил это лично, скальпелем, на своих домашних планариях.
Секрет планарии — в том, что она всю жизнь остаётся, по сути, эмбрионом. В её теле постоянно живёт популяция плюрипотентных стволовых клеток — необластов, способных превращаться в клетки любого органа. У человека такие клетки существуют лишь на самых ранних стадиях зародышевого развития, а потом исчезают. У планарии они работают всю жизнь: старые клетки отправляются «в утиль», на их место из необластов создаются новые, молодые. Более того, всё тело планарии размечено градиентами сигнальных белков-морфогенов — точно так же, как размечен план строения у раннего эмбриона любого животного. Необласты «читают» эту разметку и понимают: «Я в хвосте, здесь не хватает кончика — буду его строить». Если планарию просто оставить в покое, она начинает стареть. Но стоит отрезать ей голову — включается регенерация, и весь организм омолаживается.
Рецепт вечной молодости «по-планарийному» для человека выглядел бы так: перевести себя в эмбриональное состояние, разметить тело морфогенами, создать аналог необластов, запрограммировать их на обновление всех тканей (включая мозг — но так, чтобы не стёрлась память и личность), и периодически отрубать себе голову для активизации процесса. Звучит не очень практично.
Закон страховщика из 1825 года
Что такое старение с научной точки зрения? Ответ проще, чем кажется: это рост вероятности умереть с возрастом. В 30 лет ваш шанс не дожить до следующего дня рождения ничтожен. В 50 — заметно выше. В 70 — ещё выше. Важно не путать: отсутствие старения — не бессмертие. Бессмертие означало бы нулевую смертность, а такого не бывает — любое существо может погибнуть от несчастного случая. Нестареющий организм — это тот, у которого вероятность смерти просто не растёт с возрастом. И такие примеры в природе есть: гидра, некоторые моллюски, возможно, голый землекоп.
Ещё в 1825 году Бенджамин Гомперц, работавший в страховой конторе, обнаружил поразительную закономерность: у людей вероятность умереть растёт с возрастом экспоненциально — примерно удваивается каждые семь лет. Этот «закон Гомперца» страховые компании используют до сих пор. Если бы он соблюдался строго, человеческая жизнь имела бы непреодолимый предел — около 120 лет. Забавное совпадение: именно эту цифру называет Библия. «И будут дни его сто двадцать лет», — говорится в книге Бытия. Когда писали этот текст, никто не мог прожить столько, но угадали.
Почему эволюция не убрала старение
Старение — вредный признак. Оно снижает количество потомков, которое организм может оставить за жизнь. Казалось бы, естественный отбор должен был давно его отбраковать. Почему не отбраковал? Нобелевский лауреат Питер Медовар — человек, которого и Ричард Докинз, и Стивен Гулд, не сговариваясь, называли «самым умным из всех» — предложил элегантное объяснение. Даже у нестареющего животного смертность не нулевая: кого-то съест хищник, кто-то подхватит инфекцию. Поэтому вероятность дожить до любого возраста X экспоненциально падает. Рано или поздно наступает такой возраст, до которого почти никто не доживает. Мутации, которые портят организм в этом возрасте, для отбора невидимы — их вред слишком мал, чтобы отбор мог их отбраковать. Медовар назвал это «тенью отбора»: поздно проявляющиеся вредные мутации накапливаются свободно, скрытые от «живительного света» естественного отбора.
Эволюционист Джордж Уильямс добавил вторую ключевую идею. Он предположил, что существуют генетические варианты, которые повышают приспособленность в молодости ценой ускоренного износа организма в старости. Отбор такие варианты поддерживает: до молодого возраста доживают почти все, и польза в молодости перевешивает вред в старости. Этот принцип получил устрашающее название «антагонистическая плейотропия», хотя суть проста: один ген — два эффекта, хороший ранний и плохой поздний.
Крылья, панцири и социальность: что предсказывает теория
Уильямс сделал несколько проверяемых предсказаний. Если высокая фоновая смертность ведёт к ускоренному старению, то хорошо защищённые виды должны стареть медленнее. Полёт — прекрасная защита от хищников. Значит, птицы должны жить дольше млекопитающих того же размера. Так и есть. Летучие мыши — рекордсмены долголетия среди млекопитающих, и именно потому, что летают. Виды с прочной чешуёй, панцирем или ядовитыми железами тоже живут дольше и стареют медленнее незащищённых. Пещерная амфибия протей, которой в пещере никто не угрожает, доживает до 102 лет.
Масштабное исследование на млекопитающих показало, что социальность — мощный фактор эволюции долголетия. Короткоживущие виды с гораздо большей вероятностью порождают долгоживущих потомков, если они социальные. При этом переходы от одиночной жизни к социальности происходят с одинаковой частотой у долго- и короткоживущих видов. Это значит, что не долголетие способствует социальности, а наоборот — социальность толкает эволюцию к долголетию. Общественный образ жизни, как и полёт, снижает внешнюю смертность, а значит, отодвигает «тень отбора» и позволяет отбору дольше бороться за качество организма.
Экспериментальные проверки на дрозофилах дали блестящие результаты. Майкл Роуз отбирал одни линии мух на позднее размножение, другие — на раннее. Мухи, отобранные на раннее размножение, стали быстрее стареть и меньше жить. Отобранные на позднее — стали стареть медленнее. Даже простое моделирование высокой фоновой смертности — случайное удаление части мух из популяции каждую неделю, безо всякого направленного отбора — привело к эволюции ускоренного старения и сдвигу размножения на ранний возраст. Именно так, как предсказывала теория.
Голые землекопы, голые обезьяны и вечные дети
Голый землекоп — грызун размером с мышь, предсказанный теоретиком Ричардом Александром ещё до того, как его биология была изучена. Александра спросили: каким было бы эусоциальное млекопитающее — с устройством общества, как у муравьёв? Он описал подземное животное, питающееся крупными корневищами, — и оказался прав. У голых землекопов одна царица и один-три «царя», остальные — рабочие, которые роют ходы и обороняют колонию. Мышь живёт максимум 4 года. Голый землекоп — уже официально больше 40 лет, и смертность у него почти не растёт с возрастом. Тридцатилетний самец-«царь» всё ещё активно выполнял супружеские обязанности, хотя немного усох с возрастом.
Что объединяет голого землекопа и человека? Три вещи: развитая социальность, рекордное для своего отряда долголетие и неотения — сохранение детских черт у взрослых особей. Человеческий череп по пропорциям больше похож на череп детёныша шимпанзе, чем на череп взрослого шимпанзе. Любознательность, обучаемость, игривость, чувство юмора — это «щенячьи», детские признаки млекопитающих, которые мы сохраняем на всю жизнь. Созревание человеческого мозга растянуто во времени: гены, которые у макаки максимально активны в момент рождения, у человека достигают пика экспрессии в шесть лет. У голого землекопа тоже длинный список неотенических признаков. Замедление развития, по-видимому, тянет за собой замедление старения: если эволюция «притормаживает» одни процессы онтогенеза, это может как побочный эффект притормозить и другие — включая износ организма.
Люди живут вдвое дольше шимпанзе — наш предел около 120 лет против их 60. Официальный рекорд принадлежит француженке Жанне Кальман — 122 с половиной года (хотя есть подозрение, что она в молодости подменила документы матери, чтобы уклониться от налогов, — но французы категорически это отвергают). Кальман курила примерно до ста лет — по паре сигарет в день — и бросила лишь потому, что ей стало неловко просить кого-то зажечь спичку. До 110 лет сейчас доживает примерно один человек из 20–30 миллионов. Во всём мире таких людей — пара сотен.
Червяк-самоубийца и почему его рецепт нам не подходит
Академик Владимир Скулачёв развивал теорию феноптоза — запрограммированного самоубийства организма ради блага вида. Марков проверял его идеи с помощью компьютерного моделирования. Результат: ускорение смены поколений не может поддержать старение — не работает ни при каких условиях. «Басня о зайцах» — идея, что старение помогает отбору по другим признакам, — тоже не работает. А вот родственный отбор теоретически может поддержать адаптивное старение, но при настолько экзотической комбинации условий, что Марков решил: это несовместимо с реальностью.
И тут выяснилось, что одно реальное животное всё-таки попало в эту «фантастическую область». Нематода Caenorhabditis elegans — крошечный червячок, на котором проведены миллионы экспериментов, — оказалась настоящим самоубийцей. У неё недавно в эволюции развился гермафродитизм: сначала она производит сперматозоиды, потом переключается на яйцеклетки и оплодотворяет себя сама. Когда запас спермы кончается, репродуктивный потенциал падает до нуля. Эволюция не может продлить период производства спермы, не отодвинув начало откладки яиц, — а это категорически невыгодно. В результате старый червь, который уже не может размножаться, быстро умирает, освобождая дефицитный субстрат для своих генетически почти идентичных потомков. Через несколько часов после достижения половой зрелости у C. elegans отключается протеостаз — система утилизации испорченных белков. К 4–12 дням жизни — патологические изменения нервной системы, потеря памяти (да, у червяка с парой сотен нейронов есть память, и она теряется!), волна некроза по кишечнику. Это похоже на целенаправленное самоубийство.
У C. elegans есть ген DAF-2, прозванный «Смерть с косой». Если его сломать — жизнь червяка удваивается. Казалось бы, вот оно, решение! Перенесём на человека — и готово. Но у человека гомологи этих генов есть, а эффект от их вариантов — ничтожен. Определённые аллели гена FOXO3A повышают вашу вероятность дожить до 100 лет… на 10–20%. При базовой вероятности 1 к 10 000 это значит: вместо 10 шансов из 100 000 у вас будет 11. Нет повода для бурного оптимизма.
Почему таблетка от старости — не для нас
Почему рецепт C. elegans не переносится на человека? Потому что предки этого червяка лишь недавно приобрели гермафродитизм и лишь недавно подверглись отбору на ускоренное старение. Их программа старения эволюционно молодая — хрупкая, без «подпорочек и подстраховочек», которые стабилизирующий отбор создаёт за миллионы лет. Сломать такую программу легко — достаточно повредить один-два гена. А люди — наоборот. Мы долго подвергались отбору на долголетие. Эволюция, вероятно, уже использовала все простые способы продлить нам жизнь. Когда искусственный отбор долго работает в одном направлении, сначала ответ сильный, а потом наступает плато — вся доступная изменчивость исчерпана. Именно это, похоже, произошло с нашим долголетием.
С возрастом в человеческом организме ломается, грубо говоря, всё подряд — и единого регулятора у этого процесса, по-видимому, нет. Чтобы радикально продлить человеческую жизнь, пришлось бы «подкрутить» сотни генов и точно знать, как именно. Наука пока далека от этого понимания. Технологии вроде CRISPR-Cas, возможно, когда-нибудь позволят точно редактировать геном — но сначала нужно рассчитать, что именно редактировать.
Человечество, впрочем, прекрасно справляется с продлением жизни — но другим путём: снижение рисков, развитие медицины, решение каждой старческой проблемы по отдельности. Когда у вас начнёт отваливаться то одно, то другое, современная медицина будет вытаскивать вас раз за разом — пока вы совсем не развалитесь. В Японии уже 5% населения доживает до 100 лет. Но «богом положенный предел» в 120 лет таким путём, скорее всего, не преодолеть. А продолжительность жизни старой дрозофилы, как выяснилось в лаборатории Маркова, радикально зависит от того, стоит ли пробирка с кормом вертикально или лежит на боку — потому что старая муха с истрёпанными крыльями уже не может летать и должна карабкаться. Забота о самых немощных продлевает жизнь — даже мухам.
