Конспект
Когда Александра Панчина спрашивают, сколько он хотел бы прожить, он отвечает: через пару миллиардов лет Солнце расширится и поглотит Землю — хотелось бы на это посмотреть, а потом улететь на космическом корабле и жить дальше. Фантазия не самая реалистичная, но за ней стоит вполне серьёзный вопрос: есть ли в природе что-то, что фундаментально запрещает организму жить очень долго? Физики говорят — нет. Биологи всё активнее подтверждают: нет. А значит, старение — это не приговор, а инженерная задача. Невероятно сложная, но задача.
От китайских императоров до Брайана Джонсона: история провалов
Человечество пытается победить смерть давно — и в основном безуспешно. Китайский император Цинь Шихуан, согласно легенде, отправил своего помощника Сюйфу на поиски тысячелетнего волшебника. Тот вернулся ни с чем, попросил ещё больше кораблей и несколько тысяч девственников и девственниц — и больше его никто не видел. Не лучше обстояли дела с «эликсирами бессмертия» на основе ртути, киновари и золота: логика была в духе магического мышления — если материал не меняется, то и ты не будешь меняться. Многие императоры так сократили себе жизнь, отравившись тяжёлыми металлами.
Современные борцы со старением порой недалеко ушли. Биохакер-миллионер Брайан Джонсон прославился тем, что потратил больше миллиона долларов на продление своей жизни: переливал себе кровь собственного сына, а свою — отцу (для батьки крови сына пожалел, дал «второсортную»). Он принимает огромное количество БАДов с недоказанной эффективностью. Вероятнее всего, за счёт спорта и здорового образа жизни он себе жизнь продлевает, а за счёт БАДов — сокращает, и в итоге выходит примерно в ноль. Забавно, что рапамицин — один из немногих препаратов с реальной доказательной базой — Джонсон попробовал и отверг, заявив, что тот его «состарил». Откуда он это знает — никому не известно.
Планарии, акулы и голые землекопы: природа уже решила задачу
Биология полна примеров, доказывающих, что долгая жизнь возможна. Планария — маленький червячок с невероятной способностью к регенерации — может восстановиться даже из крошечного кусочка своего тела. Более того, если разрезать старую планарию на части, из каждого кусочка вырастет организм с репродуктивными способностями, близкими к молодому. Природа буквально умеет откатывать биологические часы. Гренландская акула живёт 400–500 лет, причём половой зрелости достигает только к 120 годам. Возраст этих существ определяют радиоуглеродным методом — как древние ископаемые.
Но самый любимый модельный организм геронтологов — голый землекоп. Это грызун с так называемым пренебрежимым старением: вероятность его смерти с возрастом практически не растёт. Десятилетия лабораторных наблюдений подтверждают это. И секрет не в одной волшебной мутации, а в целом наборе адаптаций. У голых землекопов есть дополнительные вилочковые железы, которые поддерживают иммунную систему. У них продублирован механизм, позволяющий клеткам чувствовать, что их стало слишком много, — защита от рака. Их белок P53, главный страж генома, живёт в десять раз дольше, чем у других грызунов. ДНК у них стабильнее, мутаций меньше, белки устойчивее. При этом ближайший родственник голого землекопа живёт всего 7–8 лет, а сам землекоп — больше 30, а может, и больше 40.
Почему такой контраст? Эволюционная логика проста: если организм научился избегать хищников — спрятался в нору, обзавёлся панцирем, освоил полёт, — ему становится выгодно жить долго. Маленькой полёвке, которую в любой момент может съесть сова, бесполезна мутация, дающая тысячу лет жизни. Лучше вложить ресурсы в быстрое размножение. А вот организм в безопасной нише может позволить себе роскошь долголетия.
Факторы Яманаки: как откатить клетку в детство
Одна из самых революционных технологий последних десятилетий — нобелевское открытие факторов Яманаки. Суть проста и одновременно невероятна: можно взять любую взрослую клетку и, введя в неё несколько генов, откатить её в эмбриональное состояние. Полное омоложение на клеточном уровне. Теломеры удлиняются, эпигенетические метки стираются и перезаписываются заново, аутофагия усиливается — клетка становится молодой.
Масштаб возможностей поражает. Учёные брали клетки самца мыши, откатывали их в эмбриональное состояние, удаляли Y-хромосому, удваивали X-хромосому, получали женскую клетку, из неё — яйцеклетки, оплодотворяли другим самцом и получали потомство от двух самцов. Уже пробовали вводить гены факторов Яманаки живым животным через вирусные векторы — с хитрой системой контроля, чтобы омоложение включалось только при наличии определённого вещества. Давали грызуну это вещество, и его клетки «по пятницам вечером» чуть-чуть молодели. Результат — продление оставшейся жизни старых животных примерно на 20%.
Вокруг факторов Яманаки сейчас сосредоточены огромные инвестиции. Компания Altos Labs привлекла больше трёх миллиардов долларов и наняла самого Яманаку. Retro Bioscience, связанная с Сэмом Альтманом из OpenAI, вложила больше миллиарда и заявляет, что использует ИИ для улучшения факторов Яманаки. Саудовская Аравия создала Hevolution Foundation с бюджетом в миллиард долларов на исследования старения. Впервые в истории борьба со старением привлекает деньги уровня, хотя бы отдалённо сопоставимого с масштабом проблемы.
Генные терапии, рапамицин и 15 назгулов старения
Среди самых перспективных подходов — генные терапии. Продолжительность жизни определяется видовой принадлежностью: человек живёт дольше шимпанзе, шимпанзе — дольше мухи. Гены играют колоссальную роль, а значит, рано или поздно придётся что-то с ними делать. Одна из впечатляющих работ — генная терапия с геном VEGF, фактором роста сосудов. С возрастом кровоснабжение тканей ухудшается; мышам, получившим эту терапию, продлили жизнь на 40–50%. И вот что удивительно: эта генная терапия уже продаётся — в России, для лечения последствий сахарного диабета. Не для борьбы со старением, но технология существует и стоит вполне ощутимых денег.
Самый изученный препарат в области продления жизни — рапамицин, иммуносупрессор, применяемый при пересадке органов. Он воспроизводимо продлевает жизнь червям, мухам и мышам, усиливая аутофагию — процесс, при котором клетка переваривает собственный «мусор». Парадокс: казалось бы, иммуносупрессор должен вредить, но в малых дозах он, похоже, замедляет старение иммунной системы, и люди даже реже болеют инфекциями. Рапамицин уже дошёл до небольших клинических исследований на людях — пока без данных о продлении жизни, но с улучшением некоторых биомаркеров.
Проблема в том, что старение — не одна поломка, а минимум 15 одновременных процессов. Учёные выделяют: нарушенную чувствительность к нутриентам, укорочение теломер, эпигенетические сбои, утрату протеостаза, геномную нестабильность, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение (когда «зомби-клетки» заражают соседей воспалительными сигналами), истощение стволовых клеток, нарушение межклеточной коммуникации, сбои аутофагии, деградацию микробиома, повреждение долгоживущих белков гликированием, нарушение сплайсинга, хроническое воспаление и старение иммунной системы. Победить один фактор — недостаточно. Нужно бить по всем сразу.
И здесь есть обнадёживающие данные. На круглых червях мутация, продлевающая жизнь на 20%, в сочетании с мутацией, дающей +168%, давала не 188%, а пятикратное увеличение продолжительности жизни. Синергия факторов может быть колоссальной. Анализ, проведённый группой исследователей и опубликованный в журнале Aging, показал: уже сейчас на мышах можно одновременно воздействовать на 10 из 15 факторов старения существующими методами. Но таких комбинированных экспериментов почти никто не ставит — нет финансирования.
Мозг, корабль Тесея и замена по частям
Самый пугающий аспект старения — деменция. Нейроны практически не обновляются: из 86 миллиардов на пике они потихоньку гибнут. Но есть хорошие новости. Во-первых, старение мозга сильно завязано на старение тела: физкультура снижает риск деменции на 30%. Во-вторых, старые нейроны, пересаженные в молодую среду, продолжают жить — им просто нужно хорошее окружение. В-третьих, учёные уже научились подсаживать в повреждённый мозг грызунов предшественники нейронов, полученные из перепрограммированных клеток. Эти новые нейроны интегрируются в нейронные сети — они начинают соединяться с соседями и работать.
Нейробиолог Жан Эбер предлагает концепцию постепенного поэтапного замещения тканей — как корабль Тесея, у которого одну доску заменили, потом другую. В будущем, возможно, придётся потихоньку обновлять части тела клетками, полученными из нас самих. Эти разработки уже получили серьёзное финансирование через американскую организацию ARPA-H — аналог военной DARPA, но для биомедицины.
Есть и оптимистичный аргумент, предложенный Обри ди Греем: если в какой-то момент технический прогресс начнёт обгонять скорость нашего старения — сегодня лекарство даёт вам 10 лет, а за эти 10 лет наука придумывает следующее — то кто-то из ныне живущих, или хотя бы из наших детей, может дожить до эпохи пренебрежимого старения.
Басня о драконе-тиране: почему общество должно перестать оправдывать смерть
Если победить старение, средняя продолжительность жизни составит около тысячи лет. Расчёт простой: в 30 лет вероятность умереть в течение года — примерно 1 на 1000. Если эта вероятность зафиксируется и перестанет расти, половина людей доживёт до 3000-го года. Для сравнения: курение сокращает жизнь на 10 лет, а старение — на 910.
Но идея борьбы со старением постоянно демонизируется в культуре. Портрет Дориана Грея, Кощей Бессмертный, Волдеморт — бессмертие неизменно связано со злом. Ричард Докинз утешает, что смерть делает нас «счастливчиками». Стив Джобс называл смерть «лучшим изобретением жизни». Бывший папа римский заявлял, что «избавление от смерти — самый радикальный способ избавления от жизни». Люди оправдывают смерть, придумывают ей предназначение — и это похоже на стокгольмский синдром.
Физик Эндрю Стил предложил мысленный эксперимент, который ставит всё на свои места. Допустим, старение побеждено. В этом обществе возникла какая-то проблема — перенаселение, скука, социальное неравенство. И тут приходит учёный с решением: «Я придумал вирус, который будет всех медленно убивать через деменцию, рак и сердечно-сосудистые заболевания. Каждые восемь лет вероятность смерти будет удваиваться». Звучит как безумие? Но именно в таком мире мы живём прямо сейчас. Философ Ник Бостром описал это в «Басне о драконе-тиране»: дракон веками пожирает людей, все смирились и построили вокруг него инфраструктуру — поезда с жертвами ходят по расписанию. Когда учёные наконец создают оружие против дракона, король произносит: «Как жаль, что мы не начали на один день раньше».
Старение — это тот самый дракон. И каждый день промедления — это поезд, который мы отправляем ему на съедение.
