Александр Кабанов : Почему до сих пор не появилось таблетки от рака?

Конспект

Каждый день в вашем теле появляются раковые клетки. Прямо сейчас, пока вы читаете эти строки. И каждый день иммунная система находит их и уничтожает — тихо, без вашего ведома, как хорошая полиция. Проблемы начинаются, когда этот механизм ломается. Тогда раковая опухоль не просто растёт — она окружает себя перевербованными клетками-предателями, которые прикрывают её от иммунитета. И вот тут начинается настоящая война, в которой химики, биологи и фармацевты последние полвека пытаются переломить ход сражения. Александр Кабанов — один из тех, кто конструирует оружие для этой войны: наночастицы, способные доставить лекарство точно в цель.

От боевых отравляющих веществ до молекулярных снайперов

Сто лет назад первые противораковые препараты были, по сути, аналогами боевых отравляющих веществ. Логика была простой и жестокой: раковые клетки размножаются быстрее — значит, они и погибнут быстрее. Убивали всех, надеясь, что опухоль умрёт первой. Революция произошла в пятидесятые годы, когда Сидней Фарбер открыл антифолаты — молекулы, похожие на фолиевую кислоту, но «другие». Они связывались с рецепторами, которых особенно много на раковых клетках, и блокировали их рост. Это был первый шаг к селективности — способности отличать раковую клетку от здоровой.

С тех пор история противораковой терапии — это история нарастающей точности. Появились антрациклины, цисплатины, паклитаксель — лекарства, которые портят ДНК раковой клетки разными способами. Затем пришли антитела, способные узнавать конкретные молекулы на поверхности опухоли. В 2018 году Нобелевскую премию дали за открытие checkpoint inhibitors — антител, которые снимают блокировку с иммунной системы, позволяя ей снова атаковать рак. А сегодня учёные генетически модифицируют клетки-убийцы (Т-киллеры), встраивая в них рецепторы, нацеленные на опухоль, — так называемые CAR-T клетки. Принцип один: от грубой силы — к точечному удару.

И результаты есть. Если нормировать статистику на рост населения и увеличение продолжительности жизни, то с восьмидесятых годов смертность от рака снижается. Практически при всех типах рака продолжительность жизни после постановки диагноза выросла по сравнению с семидесятыми. Мы не победили рак, но мы определённо научились с ним бороться гораздо лучше.

Проблема размера: почему нельзя просто насыпать лекарство в кровь

Комбинаторная химия научилась производить миллионы потенциально полезных молекул и с помощью роботов отбирать лучшие из них. Но тут обнаружилась неприятная диалектика: огромная часть этих молекул оказалась нерастворимой в воде. А если молекула не растворяется — как её ввести в организм? Насыпать? Будет закупорка сосудов. Растворить в органическом растворителе? Мышка погибнет, и человек тоже.

Классический пример — паклитаксель, мощнейшее противораковое вещество, обнаруженное в коре определённого вида сосны ещё в 1963 году. Молекулу открыли, но растворить её удалось только через тридцать лет — в мыле (кремофоре) со спиртом, причём на один грамм лекарства требовалось сто граммов мыла. Побочные эффекты от самого мыла были такими серьёзными, что пациентам перед химиотерапией приходилось вводить препараты, подавляющие иммунный ответ.

Решение пришло из мира наночастиц. Первыми были липосомы — крошечные шарики из липидного бислоя, того же материала, из которого состоят мембраны наших клеток. Открытые тоже в 1963 году, они стали реальным лекарственным препаратом только в 1994-м. Внутри такого шарика можно спрятать кристаллы токсичного доксорубицина. Ключевое свойство: если частица больше десяти нанометров, она не проходит через стенки здоровых сосудов — дырочки слишком малы. Но в опухолях сосуды больные, дырявые. Наночастица циркулирует в крови, ей некуда деться — и она попадает именно в опухоль. Размер решает всё.

Полимерные мицеллы и волосатые наночастицы

Идею использовать полимерные мицеллы для доставки лекарств Кабанов придумал ещё в Советском Союзе в конце восьмидесятых. Мицеллы — это самособирающиеся частицы из полимеров, у которых водонерастворимые части прячутся внутрь, а водорастворимые торчат наружу, как волосы. Именно в этом гидрофобном ядре можно растворять нерастворимые лекарства — по тому же принципу, по которому мыло смывает жир с рук.

Все наночастицы — липосомы, мицеллы, липидные комплексы вакцин Pfizer и Moderna — покрыты «волосами» из водорастворимых полимеров. Самый успешный из них — полиэтиленгликоль, который делает поверхность частицы инертной: к ней ничего не прилипает, иммунная система её не замечает, и частица долго циркулирует в крови. Но этот же успех стал проблемой. Полиэтиленгликоль используется повсюду — в шампунях, косметике, кремах для бритья. В результате до девяноста процентов населения выработало к нему антитела. При массовой вакцинации от COVID это проявилось: в небольшом количестве случаев возникали иммунные реакции, связанные именно с этим полимером.

Поэтому группа Кабанова разработала новые полимеры — полиоксазолины, — которые обходятся без полиэтиленгликоля. У них обнаружилось уникальное свойство: способность накачивать в себя огромное количество лекарств. Секрет — в химии водородных связей. В полимерной цепи есть атом кислорода, который служит акцептором водородной связи, но нет донора. Поэтому цепочка не сворачивается сама на себя (как белки), зато жадно взаимодействует с лекарственными молекулами, у которых доноры есть. Результат: тот же паклитаксель удалось растворить в соотношении один к одному с полимером — в сто раз меньше «мыла», чем в классическом Таксоле.

Форма, комбинации и война на два фронта

Оказалось, что значение имеет не только размер, но и форма. Из одного и того же полимера с одним и тем же лекарством можно приготовить маленькие сферы или длинных «червяков». Скорость выделения лекарства одинаковая, доза одинаковая — но сферы оказались вдвое эффективнее. Почему? Потому что маленькие круглые частицы быстрее попадают в опухоль, а червяки заползают туда медленно и теряют лекарство по дороге. Гибкий полимер проползёт через маленькую дырочку, а жёсткая конструкция — нет.

Ещё одно открытие: в одну наночастицу можно загрузить два, три, четыре разных лекарства одновременно. Химиотерапия — это всегда комбинация ударов: вы бьёте раковую клетку по одной биохимической цепи, она пытается компенсировать — а вы бьёте по другой. Как на войне: друзья по оружию на разных участках фронта. И выяснилось, что два лекарства в одной наночастице действуют лучше, чем те же два лекарства в двух разных частицах. Некоторые молекулы даже помогают друг другу: одни, хорошо взаимодействующие с полимером, «затаскивают» внутрь другие, которые сами бы туда не попали.

Но вот что поразило самого Кабанова: для некоторых агрессивных раков — например, немелкоклеточного рака лёгкого — даже идеальные комбинации химиопрепаратов, убивающие клетки в пробирке, в живом организме не работали вообще. Продолжительность жизни не росла ни на день. Зато сработала совсем другая молекула — резиквимод, — которая не убивает раковые клетки, а переключает макрофаги опухолевого микроокружения из «плохих» (помогающих раку) в «хорошие» (разрешающие иммунной системе атаковать). Четыре введения — и продолжительность жизни подопытных животных резко выросла.

Опухоль как коррумпированное государство

Это открытие — часть фундаментального сдвига в понимании рака, который произошёл за последние пятнадцать-двадцать лет. Раньше задача казалась простой: убить раковую клетку. Но оказалось, что до восьмидесяти процентов опухоли — это вовсе не раковые клетки. Это клетки иммунного микроокружения: макрофаги, фибробласты, регуляторные Т-клетки. В норме они — часть здорового организма. Но опухоль их перевербовывает. Они начинают помогать раку расти и активно мешают иммунной системе его уничтожить.

Поэтому современная стратегия — мультимодальная: сначала ударить по опухоли химиотерапией или радиацией, чтобы раковые клетки начали гибнуть и выделять антигены — специфические белки, которые иммунная система должна узнать. А параллельно доставить молекулы, которые переформатируют опухолевое микроокружение — переключают макрофагов-предателей обратно в защитников, подавляют регуляторные Т-клетки (за открытие которых, кстати, в этом году дали Нобелевскую премию по биологии). Не просто убить — а перестроить всю «экосистему» опухоли так, чтобы иммунитет смог сделать свою работу.

Раковые вакцины и управляемые нанодроны

Отдельное направление — раковые вакцины. Вакцина против вируса папилломы человека уже снижает число случаев рака шейки матки. Но самое интригующее — персонализированные терапевтические вакцины. Схема такая: берётся биопсия опухоли, проводится генетический анализ, с помощью вычислительных методов определяется набор антигенов, специфичных именно для этого пациента. Затем синтезируется одна молекула РНК, кодирующая нужные белки, и упаковывается в наночастицу — липидную или полимерную. Пока это стоит около миллиона долларов на пациента, но технология мРНК-вакцин, отработанная на миллиардах людей во время пандемии COVID, уже существует и удешевляется.

А на горизонте — нанотераностика: частицы, которые не просто несут лекарство, но за которыми можно следить в реальном времени и которые можно активировать дистанционно. Суперпарамагнитные наночастицы в высокочастотном магнитном поле нагреваются и уничтожают окружающие клетки. Золотые наночастицы поглощают ближний инфракрасный свет и тоже генерируют локальное тепло. Квантовые точки разного размера светятся разными цветами, позволяя хирургу буквально видеть границы опухоли во время операции: впрыснул частицы с антителами к раковым клеткам, осветил ультрафиолетом — и режешь точно там, где нужно. Это уже не фантастика — это методы, которые реально используются в клинике.

Кабанов сравнивает нынешнее состояние наномедицины с эпизодом из «Космической одиссеи» Артура Кларка: мы — как тот гениальный питекантроп, который только что изобрёл первое орудие. Мы спускаем кораблики в реку и надеемся, что течение вынесет их к цели, выпуская огромное количество — потому что большинство потонет. Но уже понятно, куда двигаться: к управляемым нанодронам, которые доберутся до опухоли, доложат о своём местоположении и по команде выпустят груз. До этого ещё далеко. Но таблетки от рака не существует не потому, что учёные не старались, а потому, что рак — это не одна болезнь, а сотни разных, каждая со своим микроокружением, своей генетикой, своими механизмами защиты. И каждый шаг к победе над ним — от антифолатов пятидесятых до персонализированных РНК-вакцин двадцатых — это шаг от грубой силы к точности, от универсального яда к индивидуальному ключу.