Александр Панчин : Apparently, something went wrong: голод, калории и старение

Голод продлит жизнь?

Наверняка кто-то из ваших знакомых или родственников верит, что голодание полезно — и с его помощью можно даже победить старение. Вообще о пользе голодания говорили ещё много веков назад. Так, в некоторых религиях есть традиционные посты — временные богоугодные обязанности полного или частичного отказа от еды и питья. Например, мусульманам в месяц рамадан запрещается есть и пить от рассвета до захода солнца.

В то же время голод — давний враг человечества. Помните четырёх всадников Апокалипсиса? На белом коне едет Чума, на рыжем — Война, на бледном — Смерть, на белом — Голод. Вот они на картине Виктора Васнецова.

В телесериале «Благие знамения», основанному на книге Нила Геймана и Терри Пратчетта, вместо Чумы появилось Загрязнение окружающей среды, а Голод предстал владельцем ресторана с очень маленькими порциями. Посетители туда приходят, а им говорят: «Вот, это такой крохотный деликатес, с вас сто евро». И всадник апокалипсиса ликует: «Ура, в XXI веке люди добровольно голодают!»

Вообще я заметил, что в последнее время голодать даже дороже, чем полноценно питаться. Вы знаете, сколько стоят курсы лечебного голодания?

Причём автор курса даже предлагает лечить с помощью голодания… рак. А ещё на курсе прибегают к сокотерапии и антипаразитарной терапии. Да, ваши паразиты умрут с голода, а вы умрете вслед за ними. Ещё есть книги, которые пропагандируют лечебное голодание.

Авторы заявляют, что голодание должно активировать аутофагию — это процесс, при котором клетка переваривает накопленный в ней мусор. За «открытие механизмов аутофагии» японский молекулярный биолог Ёсинори Осуми в 2016 году получил Нобелевскую премию. Однажды Осуми пригласили в Москву с лекцией, которую организаторы назвали «Аутофагия и особенности голодания, продлевающего жизнь» (к слову, аутофагию в числе прочего запускает и отказ от пищи). А самого Осуми представили как автора методики уникального интервального голодания.

На лекцию Осуми пришло очень много зрителей, которые думали, что их ждёт что-то простое и научно-популярное. А нобелевский лауреат в итоге рассказывал про белки со сложными названиями, показывал непонятные картинки, вообще давал информацию, понять которую можно только студентом биофака. И зрители стали спрашивать Осуми: «А про голодание что? Оно помогает людям?» И учёный ответил: «Я не знаю, я с дрожжами работал».

Всем известно, что избыточный вес опасен для здоровья. В 2013 году в известном журнале JAMA появился метаанализ 97 исследований с общей выборкой 2,8 млн человек. Выяснилось, что у мужчин и женщин с индексом массой тела (ИМТ) более 35 вероятность умереть выше примерно на 30%. А если ваш ИМТ ниже 35, то, в целом, всё нормально.

Отсюда вытекает гипотеза, что, если люди будут есть меньше, то жить они будут дольше. К тому же исследования показали: если грызуны потребляют меньше калорий, то их продолжительность жизни увеличивается. Важный момент: ограничение калорий — это когда мышь получает все необходимые жиры, белки и углеводы, просто ест меньше обычного. По сравнению с теми грызунами, которые едят, когда хотят, подопытные с ограниченным дневным калоражем на 25% жили примерно в 1,5 раза дольше. Выборка в исследовании была просто огромная. Получается, если сейчас люди в среднем живут по 80 лет, то, ограничив себя в еде, они будут жить до 120?

Известно, что в среднем женщины едят меньше, чем мужчины — и нет, это не сексизм. А ещё сейчас модно считать, сколько калорий мы потребляем ежедневно. По современным данным, женщины съедают примерно 2200 ккал в день, а мужчины — 2700 ккал.

Вернёмся к грызунам: ограничение калорий повлияло на них очень хорошо. И тогда учёные решили перепроверить данные на других животных. Выяснилось, что на дрожжах ситуация похожая — если им ограничивать калории, они тоже живут дольше.

Та же самая история — с домашними собаками, некоторыми видами круглых червей, плодовыми мушками. А вот с макаками не очень понятно — в одних экспериментах жить они стали дольше, в других — нет. В общем, не обязательно ограничение калорий продлевает жизнь. И ещё про мышей: можно внести ровно одну мутацию в один ген АС5 — и при ограничении калорий они начинают умирать раньше. При этом других негативных эффектов у той же мутации не наблюдалось — просто грызуны с ней чуть больше ели и меньше жирели. А вот когда их начинали ограничивать в калориях — всё становилось плохо.

Внимание, вопрос: а что там с людьми? Голодание для нас полезно или вредно? Эксперименты по этой теме тоже, конечно, проводились — например, знаменитый миннесотский «голодный» эксперимент 1944 года. Учёные тогда подумали: а давайте посмотрим, как на людей влияет голод, который сравним с голодом в военное время. Авторы эксперимента очень сильно ограничивали людей в калориях и вообще поступали не очень гуманно. В итоге у добровольцев появились проблемы со здоровьем — как физическим, так и ментальным. Эксперимент прекратили досрочно — и больше его не возобновляли.

Но проводились и более гуманные исследования — их авторы не так сильно ограничивали добровольцев в ежедневном калораже. Так, в 2023 году в журнале Nature Aging вышла интересная статья. Её авторы ограничивали калораж добровольцев всего на 25% — и обратили внимание на их биологический возраст. Согласно эпигенетической теории старения, есть ДНК — и она во всех клетках примерно одна и та же. Но при этом в нашем организме разные клетки — мышечные, нервные, жировой ткани и так далее. Эти клетки сильно отличаются друг от друга, а ДНК в них одинаковая. Всё дело в том, что есть эпигенетика. К ДНК приделываются разные метки — и эти метки влияют на то, какие гены будут работать в тех или иных клетках. Когда мы стареем, отличия между клетками стираются. Гены, которые должны работать в клетках, перестают работать, гены, которые не должны работать, активируются… Возникает хаос. И в этой ситуации можно посмотреть, как метки влияют на продолжительность жизни — и прикинуть по ним, сколько организму осталось жить.

«Эпигенетические часы» действительно неплохо предсказывают, сколько вам осталось жить. Правда, разные учёные предлагают разные «часы». Авторы вышеупомянутой статьи, например, пришли к выводу, что, согласно одним «часам», голодание снижает биологический возраст. А согласно двум другим видам «часов», голодание ни на что не влияет. И некоторые журналисты заявили, что голодание омолаживает. Но, к слову, первые «часы» — не самые надёжные, вторые — намного лучше.

А теперь — про исследование в пользу ограничения калорий.

Его авторы снижали суточный калораж добровольцев на 12%. И пришли к выводу, что в течение первого года с такими ограничениями похудеть можно, а вот после худеть уже не особо получится. Правда, как это коррелирует с продолжительностью жизни, не очень понятно.

Есть один аргумент, который спорит с тем, что голодание продлевает жизнь. Я говорю об эпидемиологических исследованиях — они всегда с очень большой выборкой. Понятно, что есть нюансы — например, если вы занимаетесь спортом, вам требуется больше калорий, если сидите на диване — меньше. Учёные сделали на это поправку — оценили, кому сколько в среднем требуется калорий. И пришли к выводу, что, чем более избыточное у людей потребление калорий, тем выше у них смертность. И вот с голоданием — то же самое. Люди, которые едят меньше, чем нужно, тоже чаще умирают. В общем, голодание жизнь не продлевает.

При этом есть теоретические рассуждения о том, как голодание могло бы продлевать людям жизнь. Что такого голодание делает в теле, что приводит к продлению жизни? Может, есть мутация, которая позволит меньше есть и больше жить? В общем, есть несколько направлений исследований, которые пытаются в этом разобраться. Это исследования аутофагии — исследование окислительного стресса. Это когда вы что-то метаболизируете, у вас образуются активные формы кислорода, которые могут повреждать молекулы ДНК, какие-то компоненты клетки.

В своё время меня очень вдохновили исследования про продолжительность жизни круглых червей. Её авторы с помощью одной-единственной мутации смогли продлить им жизнь в 2 раза — причём это было продление молодости. Эта работа, к слову, помогла мне определиться с вузом — в итоге я поступил на факультет биоинженерии и биоинформатики МГУ.

Мутация, которую вносили этим червякам, кодирует белок DAF-2. Что такое DAF-2? Когда мы поели, у нас в крови появляется в том числе инсулин, который говорит: смотрите, у нас тут поступила глюкоза, нужно теперь с ней что-то делать. У круглых червей есть гормон — инсулиноподобный фактор роста. Когда червяк поел, этот инсулиноподобный фактор роста образуется и связывается с DAF-2. И если это связывание происходит, то ломается некий механизм, который должен помогать клетке выживать.

Есть у червей ещё один белок — DAF-16. Этот белок связывается с ДНК и запускает работу кучи других генов. По сути, это центральный регулятор защиты клетки от всего плохого. Он запускает активность генов, которые чинят ДНК и борются с окислительным стрессом, защищает от теплового шока и много чего еще делает. Такой вот ген, который говорит: «У нас тут голод, нужно спасать клетку». Если еды нет, то DAF-2 не активируется, а DAF-16 работает. Если еда есть, то DAF-2 подавляет DAF-16 — и клетка перестает активно заниматься своей починкой. А если мы поломали ген, то DAF-16 будет активен, а DAF-2 просто будет отсутствовать. В общем, у нас есть выбор — или морить червей голодом, или сломать один ген. Иными словами, учёные выяснили, как голодание может быть связано с ремонтом ДНК.

Небольшой оффтоп: наши предки и вообще животные, которые обитают в диких условиях, постоянно сталкивались с недоеданием. Это для них гораздо большая проблема, чем переедание. Это сейчас мы много едим — потому что у нас доступ к огромному количеству пищи. Иными словами, наши предки адаптировались к тяжёлым условиям, где не было ни фаст-фуда, ни доставок. Второй оффтоп: есть механизмы, которые ускоряют старение, но в то же время улучшают передачу ваших генов следующим поколениям. Например, та же мутация DAF-2 продлевает жизнь, но в то же время у её носителей потомства меньше. За долгую жизнь нужно платить какую-то цену. А вообще, хотя эволюция нам не друг — и она не одушевлённая, с эволюционной точки зрения намного выгоднее оставить побольше потомства, а не прожить долгую жизнь.

Аналоги DAF-2 есть у разных животных. Например, у гидры. Гидра — это животное, которое практически не стареет и очень быстро себя омолаживает, потому что его стволовые клетки могут во что угодно превратиться и восстановить любые клетки. «DAF-2» гидр называется FoxO. А вот если сломать FoxO, то гидры начнут стареть. Без FoxO процессы самообновления у гидр радикально ухудшаются. Другой пример — это люди. У нас есть несколько генов, похожих на FoxO — например, FOXO3А. И некоторые такие гены встречаются у сверхдолгожителей.

Учёные исследовали людей из разных популяций, которые прожили более 90 лет — и пришли к выводу, что, если у человека есть ген FOXO3А, то он с большей вероятностью будет жить очень долго. FOXO3А участвует во многих процессах, связанных со старением, он может регулировать иммунитет, апоптоз, стресс, метаболизм и так далее.

Возможно, вы слышали недавнюю новость — китайские учёные омолодили обезьян на семь лет. Что именно они сделали? Взяли макак-крабоедов, человеческие стволовые клетки — и в эти клетки ввели версию гена FOXO3А. И на протяжении 44 недель всё это вводили макакам — и смотрели, что у них происходит с различными маркерами старения. Ещё у учёных была контрольная группа, которая получала пустышку. В итоге у крабоедов, получавших FOXO3А, улучшились когнитивные и репродуктивные функции, снизились воспаления и так далее. Ну и биологический возраст снизился на 6–7 лет. Правда, выборка была не очень большая — около 16 обезьян. Тем не менее, очень круто, что учёные пытаются бороться со старением с использованием FOXO3А. А все началось с гена, который играл роль у червяков в возможном продлении жизни при ограничении калорий.

А теперь — про аутофагию.

У меня есть любимая отсылка, как себе представить аутофагию. В «Южном парке» была серия про то, как мальчик Стэн и его школьный психолог занимались накопительством. Они не выбрасывали какой-нибудь старый сэндвич — а вдруг он пригодится? И вот наши далекие предки жили в таких условиях, что плесневелый сэндвич мог им пригодиться. Мало ли что — вдруг будет голод? Соответственно, аутофагия — это процесс, когда клетка устраняет мусор, который в ней накопился. Под мусором мы понимаем испорченные внутриклеточные структуры и органеллы. Например, есть даже отдельное слово «митофагия» — это когда организму нужно уничтожить испорченные митохондрии. Ещё иногда нужно уничтожать испорченные белки и так далее. Но организм не всё время хочет заниматься уничтожением, поэтому он и накапливает испорченные фрагменты. И этому накопительству способствуют определённые молекулярные механизмы — за их открытие, к слову, и получил Нобелевскую премию Ёсинори Осуми.

Очень любопытный факт — то, что у клетки в какой-то момент образуется маленький мембранный стежочек — и возникает он рядом с предполагаемым мусором, с которым нужно бороться. На этот стежок садятся белки, которые изучал Осуми. А потом стежок начинает захватывать предположительный мусор — получается своеобразный капкан. Правда, иногда в капкан попадает что-то полезное. Чрезмерная аутофагия может быть вредна — и поэтому есть механизмы, которые её при необходимости подавляют.

Аутофагию вызывает не только голодание. К слову, аутофагия — не единственный способ борьбы клетки с мусором. Мой самый любимый механизм — это протеасомы.

Протеасомы — это гигантские шредеры внутри клетки. Если туда попадает белок, его режет на отдельные аминокислоты. Процесс уничтожения мусора с помощью протеасом запускается теми же механизмами, что и аутофагия. А ещё и там, и там есть ключевой игрок — mTOR, хранитель мусора.

mTOR — это белок, который умеет подавлять процесс аутофагии и не даёт протеасомам избавиться от мусора. mTOR расшифровывается как target of rapamycin, мишень рапамицина у млекопитающих. Рапамицин — это молекула, которую обнаружили у бактерий. Это лекарство, с помощью которого бактерия борется с другими бактериями. Рапамицин используют, когда надо пересадить орган — он борется с отторжением донорских органов. В общем, рапамицин подавляет активность mTOR, а mTOR подавляет аутофагию. То есть он активирует аутофагию.

Не совсем так. Есть проблема в науке о старении — проблема воспроизводства. Вообще не все работы в науке воспроизводятся — бывает так, что учёные поставили эксперименты, а у других исследователей результаты этого эксперимента не повторились. Поэтому специалисты в области исследования старения придумали intervention testing program. В чём тут смысл? В США есть три лаборатории, у каждой — своя линия грызунов. И на этих трёх линиях учёные проверяют, как одно и то же вещество, предположительно продлевающее жизнь, действует на грызунов. И вот рапамицин стабильно продлевал жизнь грызунам — примерно на 15–25%. Это довольно много! Это как если бы люди жили на 20 лет дольше обычного.

Но к использованию рапамицина на людях учёные всегда относились скептически. Потому что это препарат для подавления иммунных реакций, а иммунитет важен для борьбы с инфекциями, онкологией и так далее. А ещё от рапамицина есть куча побочек — так что не стоит его использовать.

Возможно, вы слышали про Брайана Джонсона.

Это миллионер, который решил с помощью БАДов радикально продлить себе жизнь. Если что, я считаю, что это так себе идея. И вот Джонсон принимал рапамицин, но он ему не зашёл. Хотя из всего, что Брайан пробовал, только рапамицин — более-менее доказанное средство в борьбе со старением.

Рапамицин исследовали и на людях — просто использовали его не в таких дозировках, как после пересадки органов. И оказалось, что в небольших дозировках подавление mTOR с помощью рапамицина улучшает иммунитет. Всё оказалось не так плохо, как считалось — хотя сам я ничего не принимаю и другим не советую. Рапамицин требует дальнейших исследований — и, возможно, в будущем его будут использовать в борьбе со старением. Но то, что в малых дозировках рапамицин не токсичен и скорее полезен — это очень хорошие новости.

А теперь вернёмся к истории с ограничением калорий.

Так ли важно их ограничивать? Скорее всего, нет — и об этом свидетельствует ряд работ. Согласно исследованиям на грызунах, вместо ограничения калорий можно просто ограничить одну аминокислоту — метионин. У нас есть 20 основных аминокислот, которые используются в производстве белков. Метионин — незаменимая аминокислота, мы должны получать её из пищи, а некоторым пациентам метионин даже нужно принимать дополнительно, в таблетках. Однако исследования показали, что, когда в организм грызунов поступает меньше этой аминокислоты, они живут дольше.

А здесь вы можете посмотреть, в каких продуктах содержится больше метионина, а в каких — меньше.

Меня позабавило, что в этом исследовании приводись данные по мышцам человека. Авторы явно были каннибалами! «Смотрите, по метионину человеческое мясо лучше, чем треска. И даже лучше, чем яйца и говядина!»

На людях проводились эпидемиологические исследования — сравнивали мужчин и женщин, чей рацион богат метионином, со всеми остальными. И выяснилось, что у мужчин среднего возраста, которые потребляют много этой аминокислоты, выше риск коронарных заболеваний сердца. Кстати, сейчас некоторые учёные придумывают методики, как «изгнать» из пищи метионин. При этом некоторые нутрициологи активно советуют принимать БАДы с метионином.

Я не буду утверждать, что надо переходить на низкометиониновую диету. Но это явно направление, которое нужно исследовать и изучать. А пока давайте питаться сбалансированно.

Теперь вернёмся к белку mTOR. Учёные активно разрабатывают молекулы, которые могли бы подавлять его активность и, соответственно, усиливать аутофагию. Может, это продлит нам жизнь? Есть три молекулы, которые особенно сильно изучали. Это, в первую очередь, метформин — таблетированное сахароснижающее лекарственное средство, необходимое для пациентов с диабетом. Им метформин, безусловно, продлевает жизнь. Он подавляет деятельность mTOR и усиливает аутофагию — может, и людям без диабета он жизнь продлит? А ещё было исследование на грызунах — и оно показало, что мыши на метформине живут дольше. Другое исследование было на людях с диабетом — его авторы пришли к выводу, что смертность у пациентов с диабетом, принимающих метформин, ниже, чем у людей без диабета, метформин не принимающих. На фоне таких результатов куча мужчин и женщин побежали в аптеки — покупать лекарство и прокачивать аутофагию. Но оказалось, что исследование на мышах не воспроизводится — и от метформина грызуны дольше не живут. И с работой на людях всё оказалось не в порядке — в частности, её авторы исключили из исследования всех пациентов с диабетом, которые употребляли что-то ещё, кроме метформина. Выборка пациентов оказалась очень смещённой — она состояла из мужчин и женщин, у которых диабет не прогрессировал.

В общем, за метформином просто так, без назначения врача, бежать не стоит. И это очень важная история — не надо принимать БАДы и лекарства только потому, что они якобы продлили жизнь мышам.

А теперь — история про альфа-кетоглутарат. Эту добавку часто принимают спортсмены для наращивания мышечной массы. Правда, не факт, что мышцы от этого препарата реально растут. Так вот, было исследование, авторы которого с помощью альфа-кетоглутарата продлевали жизнь червям на 50%. Правда, потом работу повторили на мышах — и на них препарат почти не сработал. Так что не факт, что альфа-кетоглутарат подавляет активность mTOR и запускает аутофагию.

Зато доподлинно известно, что активность mTOR подавляет… кофеин. Это показали эпидемиологические исследования. Смертность людей, которые пьют кофе, чай, мате и другие кофеиносодержащие напитки, ниже примерно на 10% по сравнению с теми, кто всё это не потребляет. Конечно, есть мутации, при которых кофе противопоказан. Тем не менее, новости отличные.

Следующая история — про метаболизм. Есть гипотеза, согласно которой люди с активным метаболизмом быстрее стареют, потому что у них, в частности, сердце быстрее бьётся. Есть даже знаменитая фраза Лао-Цзы: «Пламя, которое горит вдвое ярче, сгорает вдвое быстрее» (а в «Бегущем по лезвию» цитату дополнили — «...и ты сгоришь очень-очень ярко»). Поэтому надо законсервироваться — прямо как тибетские монахи — поменьше кушать, заняться медитацией и всё такое.

У этой гипотезы есть как плюсы, так и минусы. Например, были такие работы — учёные создавали ГМ-мышей, у которых из-за мутации базовая температура тела была чуть понижена. И, соответственно, метаболизм тоже был чуть медленнее. И эти мыши жили на 10–12% дольше, чем обычные. Были работы на плодовых мушках — выяснилось, что, если их держать при более низких температурах, то их продолжительность жизни возрастает на 200%.

Проводились исследования и на летучих мышах — они живут очень долго относительно своей массы тела. Есть такая закономерность: чем крупнее организм, тем в среднем он дольше живёт. А вот летучие мыши — маленькие, а иногда живут по 40 лет. И это очень впечатляет. При этом у летучих мышей очень высокий уровень метаболизма.

Ещё высокий уровень метаболизма — у птиц. В среднем у птиц метаболизм быстрее, чем у млекопитающих, но при этом птицы живут дольше, чем млекопитающие того же размера. Почему так? Почему вообще одни организмы живут 200 лет, а другие — 2 недели? Предположим, у нас есть мышка, у которой появилась мутация, позволяющая прожить миллионы лет. Её стволовые клетки стали идеальными! Но мышку быстро съедает сова. Иными словами, клетка должна выбирать — чинить себя или производить больше потомства. Либо одно, либо другое. Если высока вероятность, что тебя сожрут, то, скорее всего, сто лет ты не проживёшь, даже если организм почти бессмертен. И такая мутация той же мышке вообще не нужна. Но всё меняется, как только животное попадает в условия, в которых увеличение продолжительности жизни становится действительно адаптацией. Никто его не сожрёт, он может убежать от хищника. И чем дольше организм живёт, тем больше потомства может оставить. А скорость метаболизма на продолжительность жизни никак не влияет. Живут дольше те, у кого есть панцирь. Или кто летает.

Вернёмся к исследованию мушек-дрозофил. Выяснилось, что не обязательно всё время держать их при более низких температурах. Достаточно мушек один раз охладить — и они станут жить дольше. Но это не значит, что всем нам надо бежать в ледяные сауны! Они вообще не очень хорошо изучены.

В нашем организме есть одна важная молекула — АТФ. Разные ферменты используют её как источник энергии. Они забирают у неё фосфор, а АТФ запасы фосфора оперативно восстанавливает. И вот есть такой фермент — АТФ-синтаза. Он находится на мембране в митохондриях, которые занимаются дыханием. Митохондрии раскручивают АТФ-синтазу — она производит АТФ. Однажды учёные решили подавить АТФ-синтазу у круглых червей. И оказалось, что черви стали жить дольше. Но у всего есть цена — и черви без АТФ-синтазы оставляли меньше потомства. Кстати, есть ещё один факт про продление жизни — кастрированные животные живут дольше. Только не рассказывайте об этом Брайану Джонсону :)

Почему же то, что работает на мышах и червях, не работает на людях? Думаю, ответ такой: мы уже спокойно можем прожить и 70, и 80 лет — и даже больше. Скорее всего, простые механизмы продления жизни, которые включаются при активации одного-единственного гена, уже не подействуют. Эволюция и так нам их дала. В нас всё это и так уже работает.

А теперь — про интервальное голодание. На этот счёт есть много противоречивых мнений. Что вообще такое интервальное голодание? Это режим питания с длительными временными интервалами между приёмами пищи — чтобы был период, когда чувствуется голод. Одни говорят, что надо ходить голодными сутки. Другие — что достаточно поголодать 12 часов.

Да, у интервального голодания есть плюсы. Люди при нём худеют! Ещё бы не худели — с такими-то перерывами между приёмами пищи. Но при этом ограничение калорий всё равно эффективнее в плане похудения. А ещё интервальное голодание повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей и повышает риск смерти в короткой перспективе. Зато в долгосрочной высока вероятность снижения индекса хронических заболеваний. Правда, не очень понятно, нет ли тут ошибки выжившего — может, самые «слабые» просто умерли в самом начале интервального голодания? В общем, не верьте тем, кто уверенно говорит: «Интервальное голодание — это очень полезно!»