Александр Панчин : Apparently, something went wrong: голод, калории и старение

Конспект

Нобелевский лауреат Ёсинори Осуми, открывший механизмы аутофагии, однажды приехал в Москву с лекцией. Организаторы, не согласовав с ним название, озаглавили выступление: «Аутофагия и особенности голодания, продлевающего жизнь». Его представили как «автора методики уникального интервального голодания». Зал был набит битком. Люди пришли за секретом вечной молодости через правильное голодание. А учёный вышел и начал рассказывать про белки со сложными названиями из трёх букв и четырёх цифр, показывая непонятные картинки из молекулярной биологии. Когда зрители засыпали его вопросами о голодании, он ответил: «Я работал на дрожжах. Если бы были какие-то исследования про пользу голодания для людей, я бы, конечно, вам рассказал, но я про это ничего не знаю». Все собрались напрасно. Эта история — идеальная метафора того, что происходит вокруг темы голодания и продления жизни: хайп бежит впереди науки, а реальность оказывается куда сложнее и интереснее, чем обещания из Instagram.

Мыши, которые голодали и жили в полтора раза дольше

Избыточный вес действительно опасен — но не так линейно, как кажется. Метаанализ 97 исследований, опубликованный в JAMA на общей выборке в 2,8 миллиона человек, показал: если индекс массы тела превышает 35, вероятность умереть возрастает примерно на 30%. Но все остальные формы избыточного веса не давали статистически значимого увеличения смертности. Крайности — плохо, остальное — нормально.

Из этого наблюдения выросла соблазнительная гипотеза: а если есть ещё меньше, может, смертность пойдёт вниз? Эксперименты на грызунах дали поразительные результаты. Мышам давали полноценную диету со всеми необходимыми микронутриентами, но урезали калории — на 25%, на 40%, на 65% от того, что животное съело бы по собственному желанию. Самый мощный эффект наблюдался при 65-процентном ограничении: продолжительность жизни увеличивалась примерно в полтора раза. Если транслировать это на человека, вместо 80 лет — 120. Звучит фантастически.

Но дальше начались неудобные подробности. На круглых червях одного вида ограничение калорий работало, на другом виде того же рода — нет, а на третьем голодание и вовсе сокращало жизнь. На макаках результаты оказались противоречивыми: одни эксперименты показали продление жизни, другие — нет. И вот что совсем сломало картину: у мышей достаточно было внести одну-единственную мутацию в один ген, чтобы ограничение калорий вместо продления жизни начало её сокращать. Одна мутация — и всё наоборот. Если одно генетическое изменение полностью инвертирует эффект, может быть, дело не в количестве калорий как таковом?

Эпидемиология против энтузиазма: оптимальные калории — это оптимальные калории

Эксперименты на людях с жёстким ограничением калорий проводились — и заканчивались плохо. Знаменитый Миннесотский эксперимент воспроизводил условия военного голода: серьёзное урезание рациона привело к истощению, ментальным проблемам, нарушениям репродуктивной функции. Более гуманное исследование 2023 года с 25-процентным ограничением показало некоторые позитивные эффекты — но не на продолжительность жизни, а лишь на один из нескольких показателей биологического возраста (причём по самым надёжным эпигенетическим часам разницы не было).

Но есть данные, которые по-настоящему отрезвляют. Крупные эпидемиологические исследования, где тысячи людей опрашивали о питании и наблюдали за ними годами, показали следующее: избыточное потребление калорий (с поправкой на уровень физической активности) действительно повышает смертность. Однако дефицит калорий тоже направлен в ту же сторону — не к снижению смертности, а к её увеличению. Получается, оптимальное количество калорий — это просто оптимальное количество калорий. Не больше и не меньше рекомендованных стандартов. Никакого волшебного эффекта от недоедания в этих данных не видно.

Ген, который связывает червяков, гидру, мышей и столетних людей

Если голодание само по себе не панацея, то механизмы, через которые оно действует у животных, могут оказаться золотой жилой. У круглых червей была обнаружена мутация в гене DAF-2 — рецепторе инсулиноподобного фактора роста. Когда червяк ест, этот рецептор активируется и подавляет работу другого белка — DAF-16, который запускает целый каскад защитных генов: ремонт ДНК, борьба с окислительным стрессом, защита от теплового шока. Нет еды — DAF-2 молчит, DAF-16 работает, клетка активно себя чинит. Поломайте ген DAF-2 мутацией — и получите тот же эффект без всякого голодания: червяки живут вдвое дольше и при этом выглядят молодыми в возрасте, когда их обычные сородичи еле ползают.

У DAF-16 есть эволюционные родственники у самых разных организмов — семейство генов FOXO. У гидры, которая практически не стареет и бесконечно себя омолаживает за счёт стволовых клеток, поломка аналога этого гена приводит к тому, что она начинает стареть. У людей варианты генов FOXO3 ассоциированы со сверхдолгожительством: они встречаются значительно чаще у тех, кто прожил больше 90 лет, чем в обычной популяции. Это воспроизведено на независимых выборках в разных странах — у китайцев, у немцев и других.

И вот буквально в 2025 году китайские учёные опубликовали в журнале Cell работу, которая наделала шума. Они взяли человеческие мезенхимальные стволовые клетки, ввели в них улучшенную версию гена FOXO3 и на протяжении 44 недель вводили эти клетки внутривенно макакам-крабоедам. По их данным, у обезьян улучшились когнитивные функции, репродуктивное здоровье, снизилась потеря костной ткани и воспаление, а биологический возраст снизился на 6–7 лет. Выборка небольшая, методы прописаны не идеально, тестов проведено очень много (что повышает риск ложноположительных результатов), и продолжительность жизни не измерялась. Но сама идея — бороться со старением клетками, генетически улучшенными вариантами генов долголетия — выглядит чрезвычайно перспективно. А всё началось с гена, который у червяков реагировал на голодание.

Тор, рапамицин и шредер внутри клетки

Аутофагия — процесс, при котором клетка переваривает накопившийся в ней мусор: испорченные белки, повреждённые митохондрии, ненужные внутриклеточные структуры. Внутри клетки образуется мембранный пузырёк, который разрастается, захватывает предполагаемый мусор (а заодно и кое-что полезное — процесс не слишком избирательный), затем сливается с другим пузырьком, содержащим пищеварительные ферменты, и всё это перерабатывается. Есть и другой механизм — протеасома, настоящий молекулярный шредер, который кромсает отдельные белки на аминокислоты.

Оба механизма подавляет белок под названием TOR (Target Of Rapamycin — мишень рапамицина). Когда мы поели, TOR активируется: зачем перерабатывать внутренний мусор, если строительный материал только что поступил извне? А когда еды нет, TOR затихает, и клетка начинает генеральную уборку. Рапамицин — вещество, изначально использовавшееся для подавления отторжения пересаженных органов, — блокирует TOR и тем самым активирует аутофагию. В рамках программы Interventions Testing Program, где три независимые лаборатории проверяют потенциальные средства продления жизни на мышах, рапамицин стабильно и воспроизводимо продлевал жизнь грызунам на 15–25%.

Проблема в том, что рапамицин подавляет иммунитет, а в высоких дозах имеет серьёзные побочные эффекты. Однако недавние исследования показали неожиданное: в малых дозах он не только не ухудшает иммунную функцию, но может даже её улучшать. Это не призыв к самолечению, но направление исследований, которое может привести к реальному лекарству.

Метформин, метионин и кофе: что работает, а что — хайп

Вокруг ингибиторов TOR сложилась целая индустрия. Метформин — важнейший антидиабетический препарат — тоже подавляет TOR. Было исследование, показавшее, что диабетики на метформине имеют смертность ниже, чем здоровые люди без метформина. Все побежали его принимать. Но потом выяснилось: из исследования исключали диабетиков, которым назначали дополнительные препараты (то есть тех, у кого болезнь прогрессировала), и выборка оказалась смещена в сторону уникально здоровых диабетиков. А в программе Interventions Testing Program метформин на мышах не показал никакого эффекта на продолжительность жизни — ни положительного, ни отрицательного.

Зато обнаружилось кое-что неожиданное: почти весь эффект ограничения калорий у грызунов можно воспроизвести, ограничив лишь одну аминокислоту — метионин. Крысы на низкометиониновой диете жили значительно дольше контрольных. У людей высокое потребление метионина ассоциировано с двукратным повышением риска коронарных событий у мужчин среднего возраста. При этом метионин — незаменимая аминокислота, и некоторым людям его, наоборот, не хватает. Учёные уже работают над способами снизить содержание метионина в белках, не жертвуя их питательной ценностью.

А самая приятная новость — про кофе. Кофеин подавляет TOR и усиливает аутофагию. И в отличие от метформина и альфа-кетоглутарата, для кофе есть эпидемиологические данные: люди, регулярно пьющие кофе или чай, имеют примерно на 10% сниженную смертность по сравнению с теми, кто кофеин не потребляет. Связано ли это именно с аутофагией — вопрос открытый. Но шесть евро за чашку на Кипре, возможно, не такая уж плохая инвестиция.

Почему мыши — не люди, а метаболизм — не приговор

Популярная гипотеза «скорости жизни» гласит: чем быстрее метаболизм, тем быстрее организм изнашивается. «Пламя, которое горит вдвое ярче, сгорает вдвое быстрее». Генно-модифицированные мыши с пониженной температурой тела жили на 12–20% дольше. Дрозофилы при температуре на 8 градусов ниже нормы получали плюс 20% к жизни. Кажется, всё сходится.

Но летучие мыши с их бешеным метаболизмом живут больше 40 лет — невероятно долго для животных такого размера. Птицы имеют более высокий уровень метаболизма, чем млекопитающие, но живут дольше при том же размере тела. Анализ 80 видов животных не выявил связи между скоростью метаболизма и продолжительностью жизни. Зато прекрасно предсказывают долголетие другие факторы: наличие панциря, способность летать, ядовитость. Всё это снижает внешнюю смертность, а когда вас перестают есть хищники, эволюция начинает «замечать» мутации, продлевающие жизнь, и отбирать их.

Именно поэтому то, что так эффектно работает на мышах, может не работать на людях. Мы уже живём 80 и более лет. Многие простые механизмы продления жизни — активация одного гена, подавление другого — эволюция, скорее всего, нам уже предоставила. Мышам мы активируем то, чего у них никогда не было, потому что им незачем было жить долго: их всё равно съедала сова через 15 минут после рождения. А у нас эти настройки уже подкручены за миллионы лет. Чтобы продвинуться дальше, нужны более тонкие инструменты.

Отмена культуры смерти

Интервальное голодание? Данные противоречивы. Какие-то полезные эффекты наблюдаются — например, снижение веса у людей с ожирением, — но простое ограничение калорий работает для похудения лучше. У пожилых людей интервальное голодание может повышать смертность в краткосрочной перспективе. Нобелевский лауреат не знает, помогает ли оно. Зато человек, продающий курс за 150 евро в Instagram, — знает наверняка.

Главная ценность всех исследований голодания — не в том, чтобы составить идеальную диету. Она в том, что, разбираясь в механизмах — DAF-16, FOXO3, TOR, аутофагия, метионин, — учёные приближаются к созданию реальных терапий. Генные терапии уже продлевали жизнь мышам на 40–50%. Клеточные терапии с генетически улучшенными стволовыми клетками тестируются на обезьянах. Рапамицин в малых дозах исследуется на людях. Старение — это не одна проблема, а десятки: накопление мутаций, эпигенетический хаос, повреждение долгоживущих белков, укорочение теломер, истощение стволовых клеток. Какие-то из этих факторов уже можно компенсировать, какие-то — замедлить, какие-то — пока только изучать.

Если взять вероятность смерти 30-летнего человека и экстраполировать её без дальнейшего старения, он прожил бы тысячу лет. Курение отнимает 10 лет жизни, а старение — 910. Темп развития технологий борьбы со старением пропорционален количеству людей, которые этим интересуются: студентов, которые идут в науку, инвесторов, которые финансируют стартапы, и просто людей, которые перестают считать смерть чем-то нормальным и неизбежным. Сифилис тоже естественный — но мы же с ним боремся.